R. Placzek^{1, 4}, B. Westhoff^{2, 4}, K. Babin³

Zusammenfassung: Hauptindikation für Botulinumtoxin A in der Kinder- und Neuroorthopädie ist die Therapie von Patienten mit Cerebralparese. Die Behandlung gilt als sicher und effektiv und stellt für dieses Patientengut heutzutage einen unverzichtbaren Therapiepfeiler dar. Ziele sind die Funktionsverbesserung, die Förderung der motorischen Entwicklung, die Kontrakturprophylaxe und die Schmerztherapie. Der alleinigen Injektion kommt dabei nur eine untergeordnete Bedeutung zu, da die wesentlichen Therapiechancen in einem multimodalen Behandlungskonzept aus u.a. Physio-/Ergotherapie, Orthesenversorgung, operativem Therapiespektrum und systemischen Spasmolytika liegen. Moderne Therapiestrategien integrieren die Botulinumtoxin-Therapie sinnvoll in diesen Therapiekanon und entsprechen der Notwendigkeit einer langfristigen Therapieoption.

Schlüsselwörter: ICP, Cerebralparese, Botulinumtoxin, Key-Muscle-Konzept, Spastik

Zitierweise

Placzek R, Westhoff B, Babin K: Botulinumtoxin in der Kinderorthopädie.

OUP 2014; 1: 022–026, DOI 10.3238/oup.2014.0022–0026

Abstract: The main indication for Botulinum toxin A in children’s orthopedics and neurosurgery is the treatment of patients with cerebral palsy. The treatment is considered safe and effective for this patient population and is nowadays an indispensable pillar. Therapy goals are to improve function, promote motor development, contracture avoidance and pain therapy. The sole injection has less importance, since the main therapeutic opportunities lay in a multimodal treatment concept, among others physio-/occupational therapy, orthotics, surgery and systemic therapy such as antispasmodics. Modern treatment strategies integrate the Botulinum toxin therapy useful in this canon of therapies and correspond to the necessity for long-term treatment option.

Keywords: CP, cerebral palsy, botulinum toxin, key-muscle-concept, spasticity

Citation

Placzek R, Westhoff B, Babin K: Botulinum toxin A in children’s orthopedics and neurosurgery

OUP 2014; 1: 022–026, DOI 10.3238/oup.2014.0022–0026

Einleitung

Die gängige Anwendung von Botulinumtoxin im Bereich der Kinder- und Neuroorthopädie ist die Behandlung der Spastik jeglicher Genese. Behandlungsansätze, auch den Verlauf des M. Perthes günstig zu beeinflussen [1] oder als Ergänzung der Ponseti Methode den kongenitalen Klumpfuß zu behandeln [2], führten bisher zu keiner breiteren Akzeptanz dieser Methoden.

Für die Spastik wurde bereits 1993 durch den amerikanischen Kinderorthopäden Andrew L. Koman die Behandlung des spastischen Spitzfußes bei Kindern mit Cerebralparese durch Botulinumtoxin A (BoNT-A) beschrieben [3]. Seither hat sich die Therapie mit BoNT-A als wichtiger Therapiepfeiler im Behandlungsspektrum bei Patienten mit Spastik etabliert. Therapieziele sind in der Regel die Erleichterung der Physiotherapie/Ergotherapie, die Verbesserung der Orthesenfähigkeit, die Kontrakturprophylaxe bzw. die Erleichterung der konservativen Kontrakturbehandlung und/oder die Verminderung von Schmerzen. Die Therapie gilt als sicher und effektiv. Eine Verminderung der Operationshäufigkeit unter suffizienter BoNT-Injektionstherapie gilt als belegt [4] und sie entspricht in der amerikanischen Literatur den Kriterien der evidenzbasierten Medizin als Behandlungsoption zur Therapie der Spastik von Kindern und Erwachsenen [5].

Grundlagen zur Anwendung

Ursächlich für das klinische Bild der Cerebralparese (CP)/infantilen Cerebralparese (ICP) ist eine nicht progrediente Schädigung des ersten motorischen Neurons. Die Schädigung selbst ist unveränderlich, ihre Folgen aber – insbesondere während des Wachstums – durch adäquate Therapie günstig beeinflussbar. Bei ca. 90 % der betroffenen Kinder führt diese permanente Schädigung zum Bild einer spastischen Cerebralparese, bei ca. 6 % liegt die dyskinetische und bei ca. 4 % die ataktische Form vor. Als direkte, primäre Folgen gelten neben einem abnormen Muskeltonus auch eine Herabsetzung der selektiven Muskelkontrolle, das Fehlen der reziproken Antagonistenhemmung sowie die Störung der physiologischen Körperbalance, welche letztlich zu einer Limitierung der motorischen Entwicklung führen. Als sekundäre Folgen der Spastik gelten strukturelle Kontrakturen – häufig in typischen Mustern mit Betroffenheit der Hüftbeuger, Kniebeuger, Adduktoren und des Triceps surae –, knöcherne Deformitäten wie die Coxa (valga) antetorta, Tibiatorsion und der Knicksenkfuß sowie die spastisch bedingte Hüft(sub)luxation und Skoliose.

Der Wirkmechanismus von BoNT-A beruht auf einer Reduktion der Spastik durch Hemmung der Acetylcholinfreisetzung in den synaptischen Spalt. Bereits strukturell fixierte Kontrakturen lassen sich somit kaum behandeln. Bei der Indikationsstellung zur BoNT-Behandlung muss daher bei der klinischen Untersuchung der Bewegungseinschränkung eine genaue Diskriminierung zwischen der dynamischen Komponente (Spastik) und der strukturellen Komponente (Kontraktur) erfolgen. Wird als Therapieziel eine Förderung der motorischen Entwicklung angestrebt, scheint nach heutigem Stand des Wissens ein früher Therapiebeginn sinnvoll, gleiches gilt auch für die Prophylaxe von strukturellen Kontrakturen [6, 7]. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass bei Kindern mit CP die Vertikalisierung und Lokomotion im Rahmen der motorischen Entwicklung meist vor dem 7. Lebensjahr stattfindet [8]. Ca. 60 % der Kinder mit einer bilateralen Spastik (spastische Di-/Tetraparese) erreichen die Gehfähigkeit bis zum 5. Lebensjahr, weitere 10 % bis zum 10. Lebensjahr [9].

Bezüglich der Notwendigkeit zur Integration der BoNT-A Therapie in ein multimodales Gesamtkonzept besteht breiter Konsens [10]. Im klinischen Alltag kann sie häufig bei Indikationsstellung im Rahmen eines integrierenden Therapiemanagements in ein bereits bestehendes Therapieschema integriert werden. Ziel sollte es dabei sein, das sich durch die Reduktion der Spastik ergebende „Therapiefenster“ durch eine Intensivierung der laufenden (Physio-/Ergotherapie)-Therapie optimal zu nutzen. Des Weiteren sollte bei der Behandlung von Kindern das „social setting“, also die soziale Umgebung wie Familie, Schule/Pflegeeinrichtung, Hobbys, Freunde etc., in besonderer Weise beachtet werden. In der Praxis fordert dies eine enge Kommunikation der behandelnden Disziplinen, Flexibilität und Pragmatismus.

Sicherheit

Besonders anfällig für das Auftreten von Nebenwirkungen sind schwer betroffene CP-Patienten (GMFCS level V) [11, 12]. Grenzwertig kompensierte Organsysteme dieser Patienten können durch bereits geringfügige Schwächung dekompensieren und somit unerwünschte Effekte herbeiführen. Daher wird insbesondere bei schwer betroffenen Kindern bzgl. der Dosierung die Beachtung der Herstellerangaben für die Spastik spezifischen Zulassungen im europäischen Ausland (20 Einheiten/kg KG für Abo-BoNT-A, z.B. Dysport) bzw. konservativer Dosierungsempfehlungen (12 Einheiten/kg KG für Botox [13] empfohlen.

Neben der Gesamtdosis wird auch die Art der Sedierung bzw. Narkose als Risikofaktor für das Auftreten schwerwiegender Komplikationen diskutiert [11].

Anmerkung der Verfasser

Auf Initiative der amerikanischen Federal Drug Administration (FDA) werden die unterschiedlichen Handelsnahmen der Botulinumtoxin-A-Präparate der einzelnen Hersteller zunehmend herstellerspezifisch und neutral benannt:

• Firma Allergan (derzeit Botox^® und Vistabel^®): Ona-BoNT

• Firma Ipsen Pharma (derzeit Dysport^® und Azzalure^®): Abo-BoNT

• Firma Merz (derzeit Xeomin^® und Bocouture^®): Inco-BoNT

Therapiestrategie

Die zwischenzeitlich propagierte Hochdosis-Multilevel-Therapie mit dem Ziel, jeden spastischen Muskel zu adressieren, ist mittlerweile weitgehend verlassen worden. Gründe hierfür mögen zum einen in der Zurücknahme der in Konsensus-Statements empfohlenen Höchstdosen [10, 14] liegen, und zum anderen auch in nachgewiesenen langfristigen Veränderungen in Muskeln gesunder Erwachsener [15].

Ziel moderner Therapiestrategien ist daher neben einer GMFCS-adaptierten Höchstdosierung [16] die individuelle und therapiezielorientierte Injektion bestimmter Muskeln unter Fortführung eines multimodalen interdisziplinären Behandlungskonzepts. Als mittlerweile etablierter Vertreter dieser modernen Konzepte gilt das Key-Muscle-Konzept [17, 18]. Hierbei werden zur Verbesserung der motorischen Entwicklung bzw. zur Kontrakturprophylaxe besonders in den Wachstumsschüben bestimmte und an definierten motorischen Meilensteinen orientierte Muskelgruppen – die Key-Muscles – injiziert (s. Tab. 1).

Als Key-Muscles sind hierbei Muskeln definiert, welche

• a) durch ihre Spastizität das Erreichen des nächsten „motor milestone“ verhindern,

• b) Muskeln mit akuter Kontrakturgefährdung.

Spastische Muskeln ohne eine relevante funktionelle Beeinträchtigung, ohne akutes Risiko für die Ausbildung struktureller Kontrakturen oder solche, die durch ihren Tonus sogar Kompensationsmechanismen ermöglichen, müssen nicht zwangsläufig injiziert werden.

Tabelle 1 zeigt die einzelnen motorischen Meilensteine und die hierbei besonders zu bedenkenden – weil Entwicklung limitierenden – Muskelgruppen.

Bei der Injektion von Muskeln mit dem Primärziel der Kontrakturprophylaxe bzw. der Therapie leichter Kontrakturen ist die Kombination mit Redressionsgipsen möglich. Hierbei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Möglichkeit des Entstehens von Druckstellen besteht und viele Kinder aufgrund ihrer Behinderung kaum in der Lage sind, Beschwerden adäquat mitzuteilen. Auch erfordert das zur höheren Effizienz erforderliche Nachgipsen nach 4–7 Tagen einen recht hohen logistischen Aufwand. Bisher liegt keine Standardisierung vor und zum idealen Anlagezeitpunkt der Redressionsgipse d.h. ca. 2 Wochen vor, bei oder bis zu 2 Wochen nach der BoNT-Injektion finden sich keine fundierten Studien [19]. Um eine zu starke Inaktivitätsatrophie auch der nicht spastischen Muskulatur zu vermeiden, wird empfohlen, die Gipse keinesfalls länger als 2 Wochen anzulegen [20].

Lagerungsschienen, welche zur Physiotherapie leicht abgenommen werden können und deren Nutzung über einen längeren Zeitraum erfolgen kann, bilden eine Alternative. Über einstellbare Gelenke lässt sich zudem eine tagesindividuelle Passgenauigkeit erreichen.

Früher Therapiebeginn

Die Rationale einer möglichst frühen Therapie beruht auf der Erkenntnis, dass bereits im ersten Jahr der motorischen Entwicklung willkürliche Bewegungen um Verhaltensziele organisiert werden. Hierbei versuchen Kinder eine Kombination von Manövern, um ans Ziel zu gelangen, und erlernen so neue und schnellere Bewegungen sowie deren Koordination. Zum Erreichen einer beständigen Funktion ist eine repetitive Durchführung notwendig. Bei Kindern mit Cerebralparese kann es zu einer falschen Kombination von Bewegungen kommen. In der Folge führen vielfache Wiederholungen zu unphysiologischem Lernen, d.h. zu einer unphysiologischen motorischen Entwicklung oder auch zur Vernachlässigung der betroffenen Extremität. Es wird diskutiert, dass unphysiologische Bewegungen in einem sich entwickelnden Gehirn zu dauerhaften Effekten führen [21]. Bei ausreichend früher Therapie werden unphysiologische Bewegungsmuster so gar nicht erst erlernt, und motorische „Sackgassen“ können vermieden werden. Im Key-Muscle-Konzept wird die Bedeutung der ersten beiden Lebensjahre besonders berücksichtigt, in der physiologischen Entwicklung werden in dieser Zeit alle 5 „motor milestones“ erreicht,. Ebenso ist eine frühe Behandlung zur Prophylaxe fixierter Kontrakturen und der spastisch bedingten Hüftlateralisaton und Luxation empfohlen [22, 23].

Das Risikoprofil für die genannten Dosierungen unterscheidet sich bei Kindern unter 2 Jahren nicht von denen älterer Kinder [7]. Essenziell für den Erfolg dieser frühen Therapie ist die suffiziente physiotherapeutische Betreuung [24]. Die aktuell diskutierte Annahme einer Verbesserung der motorischen Entwicklung bei frühem Therapiebeginn auf dem Boden einer dann noch potenteren Neuroplastizität scheint plausibel. Allerdings wird diese komplexe Fragestellung in der aktuellen Literatur so gut wie gar nicht behandelt, sodass diesbezüglich keine evidenzbasierten Daten vorliegen [25].

Lange Therapieoption

Grundvoraussetzung für eine lange Therapieoption ist die Vermeidung von sekundärer Non-response und Antikörperbildung. So werden im Rahmen des Key-Muscle-Konzepts Multilevel-Injektionen unter konsequenter Einhaltung bewährter Dosierungsempfehlungen durchgeführt (für Abo-BoNT bei Erstinjektion: 20 Einheiten/kg KG, Folgeinjektionen: 10–30 Einheiten/kg KG, Gesamtdosis 1000 Einheiten (europäische Zulassung). Für Ona-BoNT: bis 12 Einheiten/kg KG, Gesamtdosis: 300 Einheiten [13].

Zusammenfassung

Die Botulinumtoxin-Behandlung von Kindern mit Cerebralparese ist sicher, sofern die Empfehlungen und Dosierungsrichtlinien beachtet werden. Ihr mittel- bis langfristiger Therapieerfolg hängt wesentlich von der richtigen Indikation und der Integration in ein multimodales Gesamtkonzept ab, welches alle weiteren notwendigen Bestandteile wie Orthesenversorgung, Physiotherapie, Ergotherapie, Medikation etc. enthält. Es gilt: Kein „Entweder-oder“, sondern ein „Sowohl-als-auch“.

Für die Indikationsstellung ist eine genaue klinische Analyse mit Unterscheidung dynamischer und struktureller Komponenten maßgeblich und die Formulierung eines Therapieziels unerlässlich. Um die Veränderungen der Patienten im Wachstum zu berücksichtigen, muss die Injektionstherapie angepasst werden, d.h. flexibel und individuell erfolgen. Zur langfristigen Vermeidung von Antikörpern im Rahmen einer langfristigen Therapie sollte eine erneute Injektion nicht vor Ablauf von 3 Monaten erfolgen.

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors bestehen.

Eckpunkte zur BoNT-A Injektion im Rahmen
des Key-Muscle-Konzepts

Philosophie:

Langzeitliche „Multi-level”-Injektionsbehandlung unter strenger Einhaltung der Dosisempfehlungen der Firma Ipsen (europäische Zulassungen „lokale Spastik“) und der Arbeitsgruppe um Graham et al. [13]: 20 (Initialdosis) bis 30 Einheiten Abo-BoNT (Dysport)/kg KG und bis zu 12 Einheiten Ona-BoNT (Botox)/kg KG.

Therapieziel:

Individuelle Definition für jeden Patienten unter Berücksichtigung der jeweiligen Entwicklungsstufe und der optimalen Förderung der motorischen Entwicklung. Früher Behandlungsbeginn, sobald sich die motorische Entwicklung oder das Erreichen der altersgemäßen motorischen Entwicklungsstufe infolge der Spastizität beeinträchtigt zeigen.

Injektionstechnik:

An der unteren Extremität 1 Hautstich zur Injektion und bei Bedarf, d.h. größerem Volumen, gefächerte Injektion. Injektionen, wenn immer möglich, ambulant, um die sozialen Interaktionen der Kinder so wenig wie möglich zu unterbrechen. Akribische klinisch-orthopädische Untersuchung zur Festlegung der zu injizierenden Muskeln. Ohne Narkose sind spastische Muskeln leicht palpierbar. Injektionskontrolle tief liegender oder schwierig zu palpierender Muskeln mittels Ultraschall. Bei allen Injektionen steht eine bestmögliche Injektionsgenauigkeit mit der Prämisse einer möglichst geringen Beeinträchtigung des Kindes im Vordergrund. Vollnarkose nur, wenn unumgänglich z.B. zur Injektion des M. psoas.

Minimales Injektionsintervall von mindestens 3 Monaten.

Injektionslösung:

Verwendung einer Standardlösung: 500 Einheiten Abo-BoNT in 5 ml NaCl 0,9 %, d.h. 100 Einheiten Abo-BoNT auf 1 ml und 100 Einheiten Ona-BoNT in 2,5 ml NaCl 0,9 %.

Multimodale Therapie:

Kombination mit Physiotherapie, Ergotherapie, Orthesen etc.. Kein entweder BoNT oder andere Verfahren, sondern sowohl als auch.

Verzicht auf Redressionsgipse zugunsten von Nachtlagerungsschienen und einer Intensivierung der Physiotherapie.

Dokumentation:

Neben klinischem Befund Videodokumentation im Rahmen jeder klinischen Untersuchung.

Korrespondenzadresse

PD Dr. Richard Placzek

Schwerpunkt Kinder-
und Neuroorthopädie

Klinik und Poliklinik für Orthopädie
und Unfallchirurgie

Universitätsklinikum Bonn

Sigmund-Freud-Straße 25

53127 Bonn

richard.placzek@ukb.uni-bonn.de

Arbeitskreis Botulinumtoxin e.V, AkBoNT

Geschäftsstelle des Arbeitskreises der Deutschen Gesellschaft für Neurologie

Frau Hülya Özsari-Wöffler

Congrex Deutschland GmbH

Joachimstaler Straße 12

10719 Berlin

Tel: 030 887 1085574

Fax: 030 887 1085579

AkBoTx@congrex.com

www.Botulinumtoxin.de

Literatur

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Fussnoten

¹ Kinder- und Neuroorthopädie, Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Bonn, Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Dieter C. Wirtz

² Klinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, Universitätsklinikum Düsseldorf

³ Abteilung für Kinderorthopädie, Altonaer Kinderkrankenhaus Hamburg

⁴ Arbeitskreis Botulinumtoxin (AkBoNT) der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN)