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Kombinationstherapie der Osteoporose mit Alendronat und Alfacalcidol
Zusammenfassung: Die therapeutische Strategie zur Senkung des Frakturrisikos sollte nicht nur auf eine Verbesserung der Knochenfestigkeit hinzielen, sondern auch positive Effekte auf Muskelleistung und -funktion, sowie auf Gehirnfunktionen haben, um dadurch die Sturzgefahr zu senken. Präklinische Studien haben bei erhöhtem Knochenturnover nach Ovariektomie gezeigt, dass die Kombination aus Alendronat und Alfacalcidol gegenüber Alendronat allein hinsichtlich der Verminderung der Anzahl von Osteoklasten und der geringeren Reduktion der Aktivität von Osteoblasten und damit in der Normalisierung des Knochenumbaus überlegen ist. Diese Tatsache ist von großer Bedeutung, da die gefürchtete „Oversuppression“ des Knochenumbaus und die damit verbundene Gefahr einer reduzierten Heilung von Mikrofrakturen und das Auftreten von atypischen femoralen Schaftfrakturen bei einer Langzeittherapie mit Alendronat durch die Kombination möglicherweise reduziert werden. In tierexperimentellen Untersuchungen ließ sich die Überlegenheit der Kombination bezüglich Knochendichte (BMD) und mechanischer Knochenfestigkeit gegenüber den Bisphosphonat-Monotherapien nachweisen. Bei Vergleichen der Wirkung von Alendronat oder Risedronat und Alfacalcidol erhöhte nur Alfacalcidol die kortikale Knochendichte und besserte die Knochenfestigkeit, insbesondere durch die Erhöhung der periostealen und endokortikalen Knochenformation und durch die Hemmung der endokortikalen Knochenresorption. Klinische Langzeitstudien haben eine bessere, statistisch signifikante Wirksamkeit auf die Zunahme der BMD (Knochendichte gemessen mit DXA und pQCT) im Vergleich zu Alendronat und Alendronat plus genuines Vitamin D gezeigt. Zusätzlich wurde eine höhere Reduktion von Stürzen durch die Kombination mit Alfacalcidol gegenüber der Kombination mit genuinem Vitamin D beschrieben. Die statistisch signifikante Zunahme der kortikalen Knochendichte durch die Kombination von Alendronat plus Alfacalcidol in den meisten gemessenen Knochenbereichen von Radius und Tibia und der kortikalen Querschnittsfläche in den gemessenen Teilen der Tibia gegenüber der Alendronat-Monotherapie, gemessen mit pQCT, erklärt die signifikant bessere Wirksamkeit auf die Knochenfestigkeit der Tibia (Strength-Strain-Index SSI) und damit auch auf das Frakturrisiko. Die vorteilhaften Wirkungen auf den kortikalen Knochen waren vergleichbar mit denen von Denosumab jeweils gegenüber Alendronat. Die vorteilhafte, schnellere Senkung der vertebralen Frakturrate, statistisch signifikant bei Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko aufgrund reduzierter Knochenqualität, und insbesondere die statistisch signifikante, klinisch relevante Senkung der nicht-vertebralen Frakturen von gewichtstragenden Knochen wurde durch die Kombination von Alendronat plus Alfacalcidol gegenüber der Monotherapie mit Alendronat bewiesen. Diese Reduktion der femoralen Frakturrate um 61% war indirekt vergleichbar mit der Senkung der Hüftfrakturrate um 43% mit Strontium Ranelat und mit derjenigen von Denosumab um 40% in klinischen Langzeitstudien mit vergleichbarem Patientengut. Die Kombinationstherpie mit dem antiresorptiv wirksamen Bisphosphonat Alendronsäure und dem pleiotrop wirksamen D-Hormon-Prodrug Alfacalcidol wird also den Anforderungen an eine optimierte Osteoporosetherapie gerecht. Eine Wirkstoffkombinationspackung ist deshalb unter dem Namen Tevabone® in Deutschland seit Juni 2008 zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen. Aufgrund der speziell entwickelten patientenfreundlichen, selbsterklärenden Kombinationspackung wurde eine hohe Akzeptanz durch die Patienten gezeigt, so dass eine höhere Compliance und eine reduzierte Gefahr einer inkorrekten Einnahme erwartet werden kann.
Because of the especially developed, patients friendly, self-explanatory combination package a high acceptance by the patients has been shown. Therefore higher compliance and reduced danger of dispensing mistakes can be expected.
Summary: The therapeutic strategy to reduce the risk of fractures should not only be aimed at improving bone strength, but should also have positive effects on muscle power and function as well as on brain functions to thereby reduce the risk of falls. Preclinical studies showed on increased bone turnover after ovariectomy, that the combination of alendronate plus alfacalcidol versus alendronate alone is superior in regard to the reduction of the number of osteoclasts and the less reduction of the activity of osteoblasts. Therefore, this treatment results in a kind of normalisation of bone turnover. This fact is of great importance because the dreaded individual „oversuppression“ of bone remodeling and subsequent connected danger of reduced healing of microfractures and the occurance of atypical, femoral shaft fractures after long term therapy with bisphosphonates may be reduced by combination therapy. In animal trials the superiority of the combination versus bisphosphonate monotherapy could be shown in view of bone mineral density (BMD) and mechanical bone strength. In comparisons of the effects of alendronate or risedronate with alfacalcidol, only alfacalcidol was able to increase the cortical BMD and better the bone strength, especially by the increase of the periosteal and endocortical bone formation and by the inhibition of the endocortical bone resorption. In clinical long term trials a better statistically significant efficacy of the combination of alendronate plus alfacalcidol on the increase of BMD (BMD measured by DXA and pQCT) compared to alendronate and alendronate plus genuine vitamin D could be proven. In addition, a higher reduction of falls by the combination of alendronate plus alfacalcidol could be described compared to the combination with genuine vitamin D. The statistically significant increase of the cortical BMD by the combination of alendronate plus alfacalcidol in most of the measured bone compartments of radius and tibia and of the cortical cross-sectional area in the measured parts of the tibia compared to the alendronate monotherapy, measured by pQCT, explains the significantly better efficacy on the bone strength of the tibia (Strength-Strain-Index SSI) and also on fracture risk. The advantageous effects on cortical bone were comparable with results described with denosumab, each of the studies in comparison with alendronate. The advantageous faster reduction of the vertebral fracture rate statistically significant in patients with increased risk of fractures based on reduced bone quality, and especially the statistically significant and clinically relevant reduction of the non-vertebral fractures of weight -bearing bones, could be proven by the combination of alendronate plus alfacalcidol versus the monotherapy with alendronate. This reduction of the femoral fracture rate by 61% was indirectly comparable with the reduction of hip fractures by 43% with strontium-ranelate and with the one with denosumab by 40% in clinical long term studies with comparable patients included. The combination therapy with the antiresorptive active bisphosphonate alendronate and the pleiotropic active D-hormone prodrug alfacalcidol fulfills the expectations of an optimized therapy for osteoporosis. A combination package under the trade-name Tevabone® has therefore been launched in Germany in June 2008 for the treatment of postmenopausal osteoporosis.
Flexiseq (TDT 064) zur Behandlung der schmerzhaften Kniegelenkarthrose
Zusammenfassung: Topische Formulierungen ultradeformierbarer Phospholipidvesikel mit Ketoprofen (IDEA-033) oder dessen wirkstofffreiem Vehikel (Sequessome Vesikel/TDT064) wurden in großen randomisierten, kontrollierten Studien an Patienten mit schmerzhafter Arthosis deformans des Kniegelenks (ADK) getestet. Alle Studien zeigten einen ausgeprägten Behandlungseffekt des wirkstofffreien Vehikels (TDT064). In der Mehrzahl der Studien bewirkte der Zusatz von Ketoprofen keine signifikante Wirkungsverstärkung gegenüber TDT064. Studie III-03 untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 2 Dosierungen IDEA-033 im Vergleich zu TDT064 und oralem Celecoxib bei Patienten mit ADK. Es gab keine Unterschiede zwischen IDEA-033 und TDT064 hinsichtlich Schmerzreduktion und Funktionsverbesserung. Beide Dosierungen von IDEA-033 und dem Vehikel TDT064 zeigten signifikant bessere Behandlungseffekte als orales Placebo. Die Behandlung mit IDEA-033 und TDT064 war non-inferior zu 200 mg Celecoxib. Alle topischen Produkte wurden gut vertragen.
Eine Metaanalyse aller (4) 12-wöchigen, randomiserten, kontrollierten Studien zeigte bei mehr als 1000 Patienten, dass der Behandlungseffekt von TDT064 deutlich größer ist als derjenige, welcher in einer Metaanalyse für Placeboformulierungen in Arthrosestudien berichtet wurde [19]. Dies unterstützt die Hypothese, dass der Effekt von TDT064 auf Schmerz und Funktion wahrscheinlich nicht nur durch eine Placeboantwort begründet werden kann.
Abstract: Topical formulations of ultradeformable phospholipid vesicle containing ketoprofen (IDEA-033) or the drug free vehicle (Sequessome vesicle/TDT064) have been investigated in large randomized, controlled studies in patients with painful osteoarthritis of the knee. All studies showed pronounced treatment effects of the drug free vesicle itself (TDT064). In the majority of the studies, addition of ketoprofen did not amplify the effect of TDT064. Study III-03 investigated efficacy and safety of 2 dosages of IDEA-033 in comparison to TDT064 and oral celecoxib in patients with knee osteoarthritis. No treatment-related differences for reduction of pain and functional improvement were seen for IDEa-033 as compared to TDT064. Both dosages of TDT064 and IDEA-033 showed significant better treatment effects as compared to oral placebo. Those treatment differences were non-inferior to those of 200 mg celecoxib. All topical products were well tolerated.
A meta-analysis of all (4) 12-week, randomized, controlled studies showed in more than 1000 patients, that the treatment effect of TDT064 is substantially larger than those reported for a meta-analysis of all placebo formulations used in osteoarthritis trials [19]. This supports the hypothesis, that the magnitude of the effect observed with TDT064 in this meta-analysis, both with regards to pain relief and improvement in function, is unlikely to be solely a result of a placebo response.
