In dieser Zeit sollten keinerlei auf den Knieschmerz gerichtete Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel oder ergänzende bilanzierte Diäten eingenommen bzw. parenteral verabreicht werden. Am Ende der Vorlaufphase erfolgte die Aufnahme in die Studie und der Behandlungsbeginn entsprechend der randomisierten Zuteilung (Visite 2), anschließend eine 3-monatige Behandlungsphase mit 2 Kontrollvisiten und der Abschlussvisite (Visite 5). An die Behandlungsphase von 3 Monaten schlossen sich eine 1-monatige Phase ohne Produkteinnahme und eine letzte Untersuchung (Visite 6) an.

Bei jeder Visite wurde – neben einer Reihe im Studienplan festgelegter Parameter – im Hinblick auf die Wirksamkeitsuntersuchung primär der Lequesne-Kniegelenkindex erfasst. Dazu wurde der Patient vom Arzt bezüglich seiner Gelenkschmerz- und Gelenkfunktionssituation (Schmerz, Gehstrecke bzw. Gehhilfe sowie Aktivitäten) in den letzten 24 Stunden befragt.

Die symptomatische Beeinträchtigung der Patienten (Schmerz, körperliche Aktivität und Gelenksteifigkeit) wurde darüber hinaus anhand des WOMAC-(Western Ontario and McMasters Universities-)Arthrose-Index erfasst, sowohl als jeweiliger Teilsummenwert (zwischen 0 und 10) bzw. als Summe der Teilsummen, d.h. als Gesamtpunktwert. Jeder Patient hatte den WOMAC-Fragebogen zu Beginn der Behandlung, am Ende sowie am Ende der Nachbeobachtungsphase auszufüllen.

Das gleiche Schema galt für die Angabe der VAS (visuelle Analogskala), anhand derer der Patient auf einer vorgegebenen Linie von 10 cm Länge zwischen den Extremen (0 für „kein Schmerz“, 10 für „größter vorstellbarer Schmerz“) das Ausmaß der momentanen Kniesymptomatik abzuschätzen hatte.

Studienprodukte

Bei dem Studienprodukt handelt es sich um eine ergänzende bilanzierte Diät, es enthält neben Knorpelbestandteilen (wie Glucosaminsulfat, Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure) weitere Inhaltsstoffe (Kollagenhydrolysat, N-Acetylcystein, Omega-3-Fettsäuren, Antioxidanzien bzw. Vitamine und Mineralstoffe; Zusammensetzung s. Tab. 1). Dem Studienprodukt vollständig vergleichbar war das eingesetzte Placebo, sowohl in Verpackung als auch im äußeren Erscheinungsbild und im Geschmack.

Statistik

Wie die Auswertung des Hauptzielkriteriums basierte die Berechnung der notwendigen Fallzahl in dieser Studie auf dem „Fisher‘s Exact Probability“-Test. Das Hauptzielkriterium „Responder“ (auf die Therapie positiv ansprechende Patienten) war, analog [18] a priori als Reduktion des Lequesne-Index um mindestens 3 Punkte, entsprechend einem Arthrose-Beschwerdegrad [19], in Verbindung mit einem positiven ärztlichen Globalurteil (d.h. „gebessert“ oder „sehr gebessert“) definiert worden.

Bei einer geschätzten Erfolgsrate von 40 % unter Placebo und 60 % unter Verum wurden unter der Annahme eines Alpha-Fehlers von 5 % und einer Power von 90 % mittels „Fisher‘s Exact Probability“-Test (2-seitig) 140 Patienten pro Gruppe ermittelt. Unter Berücksichtigung einer Ausfallquote von etwa 25 % ergab sich eine erforderliche Fallzahl von insgesamt 360 Patienten. Die Aussage zur Wirksamkeit der Therapie basierte demzufolge auf der Zahl der „Responder“ in beiden Gruppen, deren Unterschied mittels Fisher-Test ermittelt wurde, einmal (bei allen randomisierten Patienten) im Sinne der Intention-to-treat-Analyse und einmal (nur bei den studienplankonform behandelten Patienten) im Sinne der Per-protocol-Analyse.

Sekundäre Zielkriterien sowie weitere für diese Studie überprüfte Parameter (z.B. unerwünschte Ereignisse, Laborparameter) wurden exploratorisch untersucht und deskriptiv ausgewertet.

Ergebnisse

Insgesamt 366 Patienten wurden nach Screening und „Wash-out“-Phase randomisiert, erhielten nachfolgend ihr entsprechendes Studienprodukt (Verum/Placebo) und sind damit dem Intention-to-treat-Kollektiv zuzuordnen. Bei 70 dieser Patienten lagen schwerwiegende Studienplanverletzungen vor, sodass sie nicht in das Per-protocol-Kollektiv einzubeziehen sind. Insgesamt 296 Patienten (80,9 %) wurden damit in die Per-protocol-Analyse eingeschlossen.

Das in die Studie einbezogene Patientenkollektiv zeigt in Bezug auf demografische Daten wie Alter, Geschlechterverteilung und BMI eine homogene Verteilung zwischen beiden Behandlungsgruppen (Tab. 2).

Darüber hinaus waren beide Behandlungsgruppen vergleichbar hinsichtlich weiterer demografischer und krankheitsbezogener Parameter, wie systolischer/diastolischer Blutdruck, Herzfrequenz, Lokalisation der Gonarthrose (mono-, bilateral) und des radiologischen Grads sowie der Dauer der Symptomatik und der klinischen Ausprägung (Tab. 3).

Bezüglich des bei der Befunderhebung zu Studienbeginn symptomatisch stärker betroffenen Kniegelenks (Schwellung: nicht vorhanden, gering, mäßig, stark – Bewegungseinschränkung: nicht vorhanden, gering, mäßig, stark – Überwärmung – Druckschmerz – Ergussbildung – Krepitation) ergaben sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Ebenso wenig fanden sich zu Beginn Unterschiede bezüglich der aktuellen medikamentösen Arthrosetherapie sowie weiterer Behandlungen zum Lequesne-Index, dem WOMAC-Schmerzindex und der visuellen Analogskala (VAS) zwischen den Behandlungsgruppen. Letztlich waren auch die Begleiterkrankungen in beiden Behandlungsgruppen ohne auffällige Unterschiede.

Wirksamkeit

Primäres Zielkriterium war die Bewertung der Veränderung des Lequesne-Punktwerts am Ende der 3-monatigen Behandlung (Visite 5) im Vergleich zum Ausgangswert (Visite 2) in Verbindung mit dem abschließenden ärztlichen Globalurteil. Ein Patient wurde als Responder gewertet, wenn eine Verbesserung des Lequesne-Index um mindestens 3 Punkte und zugleich das ärztliche Globalurteil „gebessert“ oder „sehr gebessert“ erreicht wurde.

Es zählten also nur solche Patienten als Therapieerfolg, für die sowohl eine Reduktion des Lequesne-Punktwerts (mindestens 3 Punkte) als auch eine klinische Besserung nach ärztlicher Beurteilung verzeichnet werden konnte.

Der konfirmative Vergleich der Behandlungsgruppen erfolgte mit dem
Fisher’s exakten Test auf Basis des ITT-Kollektivs.

Im Rahmen der Behandlung mit dem Verum waren 95 von 181 Patienten (52,5 %) als „Responder“ zu werten gegenüber 68 „Respondern“ (36,8 %) von 185 Placebopatienten (p = 0,003,
Fisher’s exakter Test).

Das Ergebnis der ITT-Analyse wird durch das Ergebnis des Per-protocol-Kollektivs bestätigt: Hier waren 85 von 143 Verumpatienten (59,4 %) als „Responder” zu werten gegenüber 67 „Respondern“ (43,8 %) von 153 Placebopatienten (p = 0,008, Fisher’s exakter Test). Die Ergebnisse zeigt Tabelle 4.