Ein positiver Effekt von PRP/PRF auf die Knorpelregeneration aus präklinischen Studien ist wahrscheinlich, im klinischen Outcome aber noch nicht bewiesen. Hierzu müssen randomisierte (z.B. gegen M-ACT) standardisierte Studien durchgeführt werden wie es unter anderem auch die Stellungnahme der Arbeitsgruppe Klinische Geweberegeneration der DGOU fordert [54].

Hyaluronsäuren

Hyaluronsäure (HA) ist Bestandteil der Synovialflüssigkeit und der extrazellulären Matrix. Es ist ein natürlich vorkommendes Glykosaminoglykan mit hohem Molekulargewicht aus Ketten sich wiederholender Disaccharideinheiten. Seine Funktion besteht in der Stoßabsorption, der Lubrikation und in einem Beitrag zur Hemmung von Nozizeptoren und enzymatischem Knorpelabbau. Exogene HA stimulieren die Synthese von endogenen HA und können auch als Radikalenfänger wirken [26]. Molekulare Fragmentierung, erhöhte Synoviozytenproduktion und Synovialflüssigkeitsverdünnung im Rahmen eines Gelenkergusses stellen Ursachen für eine Konzentrations- wie auch Molekulargewichtsabnahme dar. HA, einschließlich vernetzter HA-Produkte, werden nach dem Molekulargewicht unterschieden: (1) niedrig (500–730 kDa), (2) intermediär (800–2000 kDa) und (3) hoch (2000–6000 kDa), (Tab. 1).

Ein erhöhtes Molekulargewicht verringert die Geschwindigkeit des enzymatischen Abbaus und verbessert die Verweildauer im Gelenk. Darüber hinaus hat ein höheres Molekulargewicht (HMW) stärkere entzündungshemmende und Proteoglykan-Synthese fördernde Effekte sowie eine bessere Aufrechterhaltung der Gelenkschmierung und der Viskoelastizität. Eine weitere Studie zeigte eine effektivere Matrix-Metalloproteinase-(MMP-)
Hemmung bei Produkten mit niedrigerem Molekulargewicht (LMW) [55].

Vollschichtige Knorpelläsionen in den letzten Stadien der Arthroseprogression oder nach mechanischer Verletzung können mit autologer Chondrozytentransplantation auf Basis dreidimensionaler, biologisch abbaubarer und biokompatibler, HA-basierter Gerüstpolymere behandelt werden. Mehrere Studien haben gezeigt, dass das regenerierte Gewebe nach der Implantation der Chondrozyten einen Reifungsprozess durchläuft, der zu einem hyalinen Gewebe und nicht zu Faserknorpel führt [57].

Nicht vollschichtige Knorpelläsionen konnten im Tiermodell einer Studie von Kaplan et al. zufolge durch den zeitnahen Einsatz von IAHA-Infiltrationen gegenüber einer NaCL-Kontrollgruppe in der Regeneration verbessert werden. Sowohl im Hinblick auf die Zellviabilität als auch im Hinblick auf den Proteoglykangehalt und die Zellmorphologie waren die Unterschiede hier signifikant [56].

Um die Ergebnisse der IAHA-Injektionen kontinuierlich zu verbessern, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Faktoren, die zur Knorpelregeneration beitragen, besser identifizieren zu können. Arthroseverläufe variieren von Patient zu Patient und können die Wirksamkeit der Viskosupplementierung beeinflussen.

Verschiedene randomisierte kontrollierte Studien haben die Auswirkung von HA auf Schmerzen und die Gelenkfunktion untersucht. Die Wirksamkeit von HA hängt von der Zeitdauer ab, mit einer maximalen Schmerzreduktion zwischen 8–24 Wochen nach Injektion. Studien zeigten, dass die Wirksamkeit von Hyaluronsäuren im Rahmen eines zweiten Behandlungszyklus bei Kniearthrose größer war bei Patientinnen/Patienten mit weniger schweren radiologischen Veränderungen [57]. Nicht tierisch stabilisierte Hyaluronsäure (NASHA) bewirkte eine deutliche Reduzierung der Schmerzen sowie eine Verbesserung der körperlichen Funktion und Gelenksteifigkeit gegenüber dem Ausgangswert 26 Wochen nach einer Einmalinjektion [58].

Die IAHA-Injektion wird bei therapierefraktären Patientinnen und Patienten nach kontinuierlicher oder intermittierender Behandlung mit Paracetamol, NSARs und symptomatisch langsam wirkenden Medikamenten empfohlen [59]. Sie wird als zuverlässiger und sicherer Therapieansatz für Kniearthrose anerkannt. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Schmerzen oder Schwellungen traten ebenso häufig auf wie bei Patientinnen und Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten [60]. In einer Metaanalyse von Bellamy und Kollegen zu randomisierten Studien wurden IAHA-Injektionen mit Kortikosteroidinjektionen (CSI) und Placebogaben bei Kniearthrose verglichen. Ihre Analyse zeigte nach 4 Wochen statistisch signifikante Unterschiede zwischen IAHA-Injektionen verglichen mit Placebogaben und eine Überlegenheit der IAHA-Injektionen gegenüber den CSI zwischen der 5. und 13. Woche. Die HA-Gruppe hatte eine Verringerung des VAS-Scores und des WOMAC-Scores zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Studiendauer im Vergleich zu den anderen Wirkstoffen. Die IAHA-Injektionen zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit wie NSAIDs, aber mit weniger Nebenwirkungen [61].

In einer weiteren Multicenterstudie verglichen Adams et al. IAHA-Injektionen am Kniegelenk mit der Kombination IAHA-Injektionen/NSAID-Gabe und mit isolierter NSAID-Gabe und konnten in allen 3 Studiengruppen nach 12 Wochen einen signifikanten Unterschied zu den Ausgangswerten, aber keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigen. Nach 26 Wochen zeigten beide HA-Gruppen einen signifikanten Unterschied in Schmerz und Gelenkfunktion gegenüber der NSAID-Gruppe. Bemerkenswerterweise hatte die IAHA-Injektionen/NSAID-Gabe-Gruppe eine signifikante Verbesserung des Ruhe- und Nachtschmerzes im Vergleich zur IAHA-Gruppe nach 26 Wochen [62].

Eine weitere Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien von Bannuru zu symptomatischer, röntgenologischer Kniearthrose analysierte die Auswirkungen mehrerer oraler Medikationen (Acetaminophen, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Celecoxib), intraartikulärer Kortikosteroide (CIS), IAHA-Injektionen und oraler sowie intraartikulärer Placebogaben. In dieser Studie war die wirksamste Schmerzbehandlung durch IAHA-Injektionen gegeben. Im Hinblick auf die Funktion war intraartikuläres HA ebenfalls statistisch besser als intraartikuläres Kortikosteroid und intraartikuläre Placebo-Injektionen [63]. Shang et al. publizierten 35 Patienten mit osteochondralen Talusläsionen, die sich einer arthroskopischen Mikrofraktur unterzogen hatten. 18 Patienten wurden postoperativ mit einer IAHA-Injektion behandelt. Mittels quantitativem MRT wurde nach 9 Monaten die Knorpelregeneration beurteilt. Der Knorpeldickenindex sowie der AOFAS-Score waren in der IAHA-Gruppe signifikant besser [64].

Zusammenfassend konnte die Wirksamkeit von Hyaluronsäure bei akut-traumatischen Knorpelläsionen im Tiermodell bewiesen werden. Die klinische Relevanz besteht in einer frühzeitigen Behandlung mit Hyaluronsäure bei akuten Läsionen des Gelenkknorpels, um die Gelenkdegeneration zu verringern oder zu verzögern [56]. Die IAHA-Injektion ist zudem bei symptomatischer, moderater und ergussfreier Arthrose indiziert. Sie ist einfach und bei angepasster Injektionstechnik gut verträglich. Funktionelle Ergebnisse konnten in mehreren Vergleichsstudien durch IAHA-Injektionen zum Teil signifikant verbessert werden. Die Wirksamkeit ist zwar nur mäßig, die Ansprechrate jedoch hoch und ermöglicht somit die Einsparung von Opioid-Analgetika und NSAIDs mit einem besseren Nutzen-Risiko-Verhältnis und kann darüber hinaus den endoprothetischen Gelenkersatz verzögern. Eine chondroprotektive Wirkung ist wahrscheinlich, muss aber noch durch weitere Studien eindeutig bewiesen werden, bevor der prophylaktische Einsatz offiziell empfohlen werden kann. Die Entwicklung von HA-Derivaten zielt sowohl auf Einzelinjektionen, aber auch auf kombinierte Formen ab. Es ist derzeit aufgrund der Fülle von Produkten auf dem Markt mit ihren unterschiedlichen Eigenschaften und unklar definierten Therapieplänen schwierig auszuwählen, insb. bei anderen Gelenken als dem Knie. Einige Punkte sind nach wie vor unklar, wie z.B. prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf die Behandlung.

Fazit für die Praxis