W. Kneer1, M. Rother2, W. Bolten3 für die internationale IDEA-033/TDT 064 Studiengruppe

Zusammenfassung: Topische Formulierungen ultradeformierbarer Phospholipidvesikel mit Ketoprofen (IDEA-033) oder dessen wirkstofffreiem Vehikel (Sequessome Vesikel/TDT 064) wurden in großen randomisierten, kontrollierten Studien an Patienten mit schmerzhafter Arthosis deformans des Kniegelenks (ADK) getestet. Alle Studien zeigten einen ausgeprägten Behandlungseffekt des wirkstofffreien Vehikels (TDT 064). In der Mehrzahl der Studien bewirkte der Zusatz von Ketoprofen keine signifikante Wirkungsverstärkung gegenüber TDT 064. Studie III-03 untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 2 Dosierungen IDEA-033 im Vergleich zu TDT 064 und oralem Celecoxib bei Patienten mit ADK. Es gab keine Unterschiede zwischen IDEA-033 und TDT 064 hinsichtlich Schmerzreduktion und Funktionsverbesserung. Beide Dosierungen von IDEA-033 und dem Vehikel TDT 064 zeigten signifikant bessere
Behandlungseffekte als orales Placebo. Die Behandlung mit IDEA-033 und TDT 064 war non-inferior zu 200 mg Celecoxib. Alle topischen Produkte wurden gut vertragen.

Eine Metaanalyse aller (4) 12-wöchigen, randomiserten,
kontrollierten Studien zeigte bei mehr als 1000 Patienten, dass der Behandlungseffekt von TDT 064 deutlich größer ist als derjenige, welcher in einer Metaanalyse für Placeboformulierungen in Arthrosestudien berichtet wurde [19]. Dies unterstützt die Hypothese, dass der Effekt von TDT 064 auf Schmerz und Funktion wahrscheinlich nicht nur durch eine Placeboantwort begründet werden kann.

Schlüsselwörter: Flexiseq, klinische Studie, Kniegelenkarthrose, TDT 064, Sequessome

Zitierweise
Kneer W, Rother M, Bolten W: Flexiseq (TDT 064) zur Behandlung der schmerzhaften Kniegelenkarthrose
OUP 2014; 4: 192–197. DOI 10.3238/oup.2014.0192–0197

Abstract: Topical formulations of ultradeformable phospholipid vesicle containing ketoprofen (IDEA-033) or the drug free vehicle (Sequessome vesicle/TDT 064) have been investigated in large randomized, controlled studies in patients with painful osteoarthritis of the knee. All studies showed pronounced treatment effects of the drug free vesicle itself (TDT 064). In the majority of the studies, addition of ketoprofen did not amplify the effect of TDT 064. Study III-03
investigated efficacy and safety of 2 dosages of IDEA-033 in comparison to TDT 064 and oral celecoxib in patients with knee osteoarthritis. No treatment-related differences for
reduction of pain and functional improvement were seen for IDEa-033 as compared to TDT 064. Both dosages of TDT 064 and IDEA-033 showed significant better treatment effects as compared to oral placebo. Those treatment differences were non-inferior to those of 200 mg celecoxib. All topical products were well tolerated.

A meta-analysis of all (4) 12-week, randomized, controlled studies showed in more than 1000 patients, that the treatment effect of TDT 064 is substantially larger than those
reported for a meta-analysis of all placebo formulations used in osteoarthritis trials [19]. This supports the hypothesis, that the magnitude of the effect observed with TDT 064 in this meta-analysis, both with regards to pain relief and improvement in function, is unlikely to be solely a result of a placebo response.

Keywords: Flexiseq, clinical study, knee osteoarthritis, TDT 064, Sequessome

Citation
Kneer W, Rother M, Bolten W: Flexiseq (TDT 064) for the treatment of painful osteoarthritis
OUP 2014; 4: 192–197. DOI 10.3238/oup.2014.0192–0197

Einleitung

Gonarthrose oder Arthrosis deformans ist eine degenerative Erkrankung des Kniegelenks (femurotibial und femuropatellar) mit progressiver Zerstörung des Gelenkknorpels und unter Beteiligung weiterer Gelenkstrukturen wie Knochen, synovialem Überzug und fibröser Gelenkkapsel. Das Kniegelenk ist das am häufigsten von der Arthrosis deformans betroffene Gelenk, wobei man davon ausgeht, das 26 % aller Frauen und 12 % aller Männer im Alter von über 65 Jahren an einer Kniearthrose leiden können [1]. Die gegenwärtigen Therapieempfehlungen für die Arthrose konzentrieren sich auf die Reduktion und Beseitigung des Schmerzes und der sekundären Entzündung, die Funktionsverbesserung und im besten Falle die Beseitigung bzw. Verzögerung der Progression [2, 3], wobei es für das letzte Ziel momentan nur ungenügend belegte Therapieoptionen gibt.

Paracetamol, topische oder orale NSAR (nichtsteroidale Antirheumatika) sind wichtige Bestandteile einer Therapie der schmerzhaften Kniegelenkarthrose. Die rein orale Therapie wird bei Langzeitanwendung aufgrund ihrer Sicherheitsrisiken kritisch betrachtet [4], wobei bei längerer Anwendung von höheren Dosierungen von Paracetamol, die für einen ausreichenden Behandlungserfolg nötig sind, die Hepatatotoxizität im Vordergrund steht [5]. Orale NSAR verursachen u.a. dosisabhängig gastrointestinale Blutungen, Nierenversagen und kardiovaskuläre Nebenwirkungen, wie z.B. Herzinfarkte [6]. Hinzu kommt, dass viele Patienten mit einer Behandlungsoption allein einen unzureichenden Therapieerfolg beklagen [4]. Diese auch in der Öffentlichkeit bekannten und oft diskutierten Nebenwirkungen sind mit dafür verantwortlich, dass nur jeder 3. Patient mit Gelenkschmerzen zum Arzt geht, nur 30 % der Patienten, die einen Arzt aufsuchen, ein Schmerzmittel erhalten und ca. 20 % der Patienten mit schweren bis extremen Schmerzen unbehandelt bleiben [7]. Daraus ergibt sich weiterhin ein hoher Bedarf an neuen Therapieformen, besonders auch in Patientenpopulationen, bei denen andere Therapieformen kontraindiziert sind.

Transfersome-Vesikel sind ultra-deformierbare Wirkstoffträger, die epikutan mittels eines Gels appliziert werden. Sobald die Transfersome-Vesikel auf der Haut sind, verdunstet das im Gel enthaltene Wasser, die Vesikel erreichen ihre Löslichkeitsgrenze und werden vom höheren Wassergehalt des dermalen Gewebes angezogen [8]. Es folgt eine spontane Migration der Vesikel durch die Hautbarriere [9]. Aufgrund ihrer Größe werden diese Wirkstoffträger nicht von der kutanen Mikrozirkulation absorbiert. Die maximale Eindringtiefe von Ketoprofen in Transfersomen in das Weichteilgewebe ist abhängig von der applizierten Wirkstoffmenge pro Hautareal und vielfach höher als nach Applikation konventioneller topischer NSAR. Im Tierexperiment konnte gezeigt werden, dass die Wirkstoffkonzentration in der Synovia des behandelten Kniegelenks Werte in der Größenordnung der oralen Applikation erreicht und man diese nur im behandelten, aber nicht im unbehandelten Gelenk findet, was im Sinne einer gezielten lokalen Applikation interpretiert wird (9). Wirkstofffreie Vesikel werden als Sequessome bezeichnet und enthalten bekannte, pharmakologisch inaktive Substanzen wie Wasser und Phosphatidylcholin, welche vielfältig in der Pharma-, Nahrungsmittel- und Kosmetikindustrie eingesetzt werden. Eine gute Verträglichkeit wurde in Langzeitstudien bei der Kniearthrose nachgewiesen, aber auch in anderen Einsatzgebieten wie der Omnychomykose [10, 11].

Die ursprüngliche Entwicklung der Transfersome/Sequessome-Technologie im Bereich der Kniearthrose erfolgte mittels transfersomegebundenem Ketoprofen (IDEA-033 oder Diractin). IDEA-033 wurde mit dem wirkstofffreien Vehikel (TDT 064 oder Flexiseq) in großen, interventionellen Studien bei Patienten mit schmerzhafter Arthosis deformans des Kniegelenkes (ADK) verglichen und zeigte widersprüchliche Resultate [1, 2, 3]. Allerdings zeigten alle Studien ausgeprägte Behandlungseffekte für das wirkstofffreie Vehikel selbst. Nachfolgend möchten wir die Ergebnisse einer weiteren 12-wöchigen Studie mit 2 Dosierungen IDEA-033 im Vergleich zu TDT 064 und oralem Celecoxib sowie die Ergebnisse einer Metaanalyse aller (4) 12-wöchigen Studien bei ADK beschreiben.

Vergleichsstudie zu Celecoxib

Material und Methodik

Die multizentrische, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studie fand in 71 Prüfzentren in Deutschland, Tschechien, Polen und UK statt. Das Studienprotokoll wurde von den zuständigen Ethikkommissionen bewilligt. Bei Patienten mit NSAR-Vorbehandlung wurden diese vor der Randomisierung abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Einschlusses wiesen die Patienten moderaten Schmerz im Kniegelenk mit Werten von ? 4 für Frage 1 und < 7 für den Mittelwert der gesamten WOMAC-Schmerzskala auf (Bereich 0–10, Version 3.1). Patienten wurden randomisiert den folgenden Behandlungsgruppen zugeteilt: 2,2 g oder 4,4 g IDEA-033 Gel mit 50 mg oder 100 mg Ketoprofen; 2,2 g oder 4,4 g TDT 064, orales Celecoxib 100 mg oder orales Placebo.

WOMAC (Schmerz, Funktion und Steifigkeit) wurden vor Behandlung und nach jeweils 2, 6, 9 und 12 Wochen beurteilt. Die Behandlung erfolgte über 12 Wochen 2-mal täglich (morgens und abends). Bei Bedarf konnten Patienten mit Paracetamol (bis zu 4 mal täglich 500 mg) behandelt werden (rescue medication).

Die Wirksamkeitsanalyse wurde für alle randomisierten Patienten durchgeführt, die mindestens einmal die Studienmedikation erhielten. Diese Patientengruppe bildete die „intention to treat“ (ITT)-Population. Bei fehlenden Messwerten wurde der Ausgangswert verwendet (baseline observation carried forward – BOCF). Statistische Signifikanz wurde für p < 0,025 für einseitige Tests auf Überlegenheit angenommen. Gleichzeitig wurde die Größe des Behandlungseffekts mittels Wilcoxon-Mann-Whitney-Test geprüft. Die durch den Test ermittelten Mann-Whitney-Schätzwerte (MW) beschreiben die Behandlungseffekte. MW-Werte > 0,5 belegen Superiorität [19]. Post-hoc Non-inferiority-Analysen zum Vergleich von Celecoxib vs. TDT 064 wurden für Schmerz und Funktion durchgeführt, mit einer vordefinierten Non-inferiority-Marge von 0,4.

Ergebnisse

Für die Studie wurden 1591 Patienten ins Screening aufgenommen und 1395 Patienten behandelt (Intent-to-treat- und Safety-Population; s. Abb.1). Demografische und Krankheitsparameter waren vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen.

Alle Behandlungsgruppen, mit Ausnahme der oralen Placebogruppe, zeigten eine Verbesserung von Schmerz und Funktion (Tab. 1) in einer Größenordnung von ca. 40 %. Die Behandlung mit IDEA-033 und TDT 064 war non-inferior zu Celecoxib (Mann-Whitney-Schätzwert = 0,4468 bzw. 0,4299, vordefinierte Schwelle zum Beleg einer Non-inferiorität = 0,4). Es gab keine Unterschiede zwischen IDEA-033 und TDT 064 hinsichtlich Schmerzreduktion und Funktionsverbesserung. Beide Dosierungen von IDEA-033 und dem Vehikel TDT 064 zeigten signifikant bessere Behandlungseffekte für Schmerz (2,2 g: p = 0,0001; 4,4 g: p = 0,0019) und Funktion (2,2 g: p < 0,0001; 4,4 g: p = 0,0017) als orales Placebo. Der Effekt war vergleichbar mit der Wirkung einer Tagesdosis von 200 mg Celecoxib.

In den IDEA-033 Behandlungsgruppen wurden für die 100-mg-Gruppe 43,5 % [95 % KI: 0,37–0,50] Responder ermittelt und für die 50-mg-Gruppe 45,1 % (95% KI: 0,39–0,52). Die entsprechenden Werte für Celecoxib waren 42,9 % (95 % KI: 0,36–0,50), für 4,4 g TDT 064 waren es 40,6 % (95 % KI: 0,34–0,47) und für 2,2 g TDT 064 waren es 40,8 % (95 % KI: 0,34–0,47). Für alle diese Gruppen waren die Werte größer als für orales Placebo (29,5% ((95 % KI: 0,24–0,36)).

Es wurden keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet. Gastrointestinale Nebenwirkungen waren am häufigsten bei Behandlung mit oralem Celecoxib und oralem Placebo (15,9 % und 14,5 % der Patienten) aufgetreten. Kutane Nebenwirkungen wurden am häufigsten bei den topischen Behandlungsgruppen mit der höheren Dosierung beschrieben (IDEA-033: 12,2 %; TDT 064: 11,1 %).

Metaanalyse von Phase-III-Studien zur Effektivität
von TDT 064

Material und Methodik

Der Effekt von TDT 064 Gel wurde im parallelen Vergleich zu IDEA-033 in 4 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien mit einer Behandlungszeit von 12 Wochen bei Patienten mit schmerzhafter ADK untersucht. TDT 064 war in den Studien als wirkstofffreie Kontrollgruppe mit eingeschlossen. Eine Übersicht der analysierten Studien entnehmen Sie Tabelle 2. Wegen der hohen Zahl an Studienabbrechern in Studie CL-033-III-04 (> 40 %) in Kombination mit einer großen Anzahl von Protokollverletzern, wurden für diese Studie nur “quality centers” in die Auswertung einbezogen. Dieser Ansatz und dessen Auswirkungen wurden bereits publiziert [17].

Diese Metaanalyse kombiniert die Resultate der WOMAC-Schmerzskala, die in allen Studien Verwendung fand, wobei die Ergebnisse einheitlich auf Werte zwischen 0 und 100 standardisiert wurden.

Die Größe des ermittelten Behandlungseffekts (pre-post effect size = ES) ist dabei die standardisierte Differenz nach Cohen [18] für die Änderung der WOMAC-Schmerzskala im Vergleich zur Situation vor Behandlungsbeginn (basierend auf der Standardabweichung der Veränderung der entsprechenden TDT 064 Gruppe). ES von 0,2, 0,5 und 0,8 werden geringen, mittelgroßen und großen Behandlungseffekten zugeordnet [18]. Das Ergebnis der Metaanalyse wird mittels 2-seitiger Tests und 2-seitiger 95,0 % Konfidenzintervalle (KI; Hedges’) dargestellt. Die Ergebnisse werden mit publizierten Resultaten von Zhang et al. [19] verglichen, welche die Placeboantwort anderer, konventioneller Studien bei der Arthrosis deformans mit dem gleichen metaanalytischen Ansatz ermittelt haben.

Ergebnisse

Die ermittelte ES für die insgesamt 1061 Patienten mit ADK, die mit TDT 064-Gel behandelt wurden, war in Woche 12 1,15 (KI: 1,09–1,21). Der entsprechende Wert für die Einzelstudien war 1,33 (KI: 1,18–1,47; [12]), 1,12 (KI: 1,03–1,21; [16]), 1,05 (KI: 0,87–1,24; [13]) und 1,12 (KI: 1,00–1,24; [14]). Die Resultate waren vergleichbar, unabhängig davon, ob eine 2-mal tägliche Dosis von 2,2 g oder 4,4 g TDT 064 Gel verwendet wurde (ES 2,2 g: 1,17 (KI: 1,07–1,28); ES 4,4 g: 1,12 (KI: 1,04–1,20). Dies ist mit einer ES von 0,51 (KI: 0,46–0,55) zu vergleichen, wie sie für alle Placebogruppen bei ADK und einer ES von 0,63 (KI: 0,47–0,80), wie sie für topische Placeboformulierungen mittels Metaanalyse von Zhang et al. [19] generell bei Arthrosis deformans berichtet wurden.

Diskussion und
Schlussfolgerungen

Der wirkstofffreie Vehikel TDT 064, zeigte eine effektive Schmerzreduktion und Funktionsverbesserung bei ADK. Die Zugabe von Ketoprofen ergab keinen signifikanten Zusatznutzen gegenüber TDT 064. Die Wirkung von TDT 064 ist vergleichbar mit der täglichen Gabe von 200 mg Celecoxib und statistisch signifikant besser als die Verabreichung von oralem Placebo. Alle Behandlungen waren gut verträglich.

In 4 randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien bei der schmerzhaften ADK bei mehr als 1000 Patienten wurde für TDT 064 eine deutlich ausgeprägtere Schmerzreduktion gefunden als diejenige, welche in einer Metaanalyse für topische Placeboformulierungen berichtet wurde [19]. Dies unterstützt die Hypothese, dass der Effekt von TDT 064 wahrscheinlich nicht nur durch eine Placeboantwort begründet werden kann. Diese Hypothese ist Bestandteil gegenwärtiger weiterführender Untersuchungen. Vorläufige präklinische Ergebnisse deuten darauf hin, dass TDT 064 als ein “Biolubrikant” wirkt.

Die Studien CL-033-III-02 [12] und CL-033-III-06 [14] erfolgten ohne Kontrolle durch orale NSAR und involvierten daher auch Patienten mit bekannten Risikofaktoren einer NSAR-Anwendung wie z.B. ischämische Herzerkrankung, Begleittherapie mit niedrig dosiertem Aspirin oder Bluthochdruck. Eine Subgruppenanalyse der unerwünschten Ereignisse und der Laborergebnisse innerhalb der Studie CL-033-III-02 [12] zeigte, dass keine der Begleiterkrankungen oder -therapien zu einer Steigerung von Nebenwirkungen oder zu abnormalen Laborbefunden führte. Das gleiche gilt für die Kombination von TDT 064 mit Paracetamol oder NSAR, wie sie in den Studien akzeptiert war. Auch hier kam es zu keinen zusätzlichen Nebenwirkungen oder sonstigen unerwünschten Ereignissen. Die gute Verträglichkeit spricht für ein weites Einsatzgebiet bei Patienten mit arthrosis deformans und bekannten geriatrischen Komplikationen und Begleittherapien.

TDT 064 ist eine neue Behandlungsoption für Schmerzen bei arthrosis deformans und in Deutschland verfügbar.

Danksagung und Offen-
legung wirtschaftlicher
Interessen

Wir danken allen Prüfärzten und Patienten, die sich für die Studie zur Verfügung gestellt haben. Die finanzielle Unterstützung aller Studien (Sponsor) erfolgte durch die IDEA AG München. Finanzielle Unterstützung der Metaanalyse wurde durch ProBonoBio, UK, gewährt. Die Metaanalyse wurde durch idv Daten Analyse & Studienplanung, Krailling, durchgeführt. W. Bolten und W. Kneer erhielten als Prüfärzte Honorare von IDEA AG und ProBonoBio, UK. M. Rother erhält Beraterhonorare von ProBonoBio, UK und war zum Zeitpunkt der Studiendurchführung leitender Angestellter bei der IDEA AG. W. Bolten gibt Beratertätigkeit und Vorträge für Pfizer und MSD an.

Korrespondenzadresse

Dr. Matthias Rother

IMR-Partner GmbH

Lärchenstraße 3, 82166 Gräfelfing

m.rother@imr-partner.de

Literatur

1. Corti MC, Rigon C. Epidemiology of osteoarthritis: prevalence, risk factors and functional impact. Aging Clin. Exp. Res 2003; 15: 359–363

2. Arzneiverordnung in der Praxis, Band 35, Sonderheft 1, Therapieempfehlungen der Arzneimittelkomission der deutschen Ärzteschaft. Degenerative Gelenkerkrankungen. 3. Auflage 2008

3. Hochberg MC, Altman RD, April KT et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care & Research 2012; 64: 465–474.

4. Gore M, Sadosky A, Leslie D et al. Patterns of therapy switching, augmentation, and discontinuation after initiation of treatment with select medications in patients with osteoarthritis. Clin Ther. 2011; 33: 1914–1931.

5. O’Neil CK, Hanlon JT, Marcum ZA. Adverse effects of analgesics commonly used by older adults with osteoarthritis: focus on non-opioid and opioid analgesics. Am J Geriatr Pharmacother. 2012; 10: 331–342.

6. McGettigan P, Henry H. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines in low-, middle-, and high-income countries. PLOS Medicine 2013; 10: e1001388. doi:10.1371/journal.pmed.1001388

7. Thiem U, Friedrich C, Pientka L. Klinik für Altersmedizin und Frührehabilitation der Ruhr-Universität Bochum, Marienhospital Herne: Repräsentative Studie zu Gelenkbeschwerden u. Osteoarthrose: Die Herner Arthrose-Studie (HER-AS) 2007

8. Cevc G, Vierl U. Nanotechnology and the transdermal route. A state of the art review and critical appraisal. J Control Release 2010; 141: 277–99

9. Cevc G, Mazgareanu S, Rother M. Preclinical characterisation of NSAIDs in ultradeformable carriers or conventional topical gels. Int J Pharm 2008; 360: 29–39

10. Dominicus R, Weidner C, Tate H et al. Open-label study of the efficacy and safety of topical treatment with TDT 067 (terbinafine in Transfersome®) in patients with onychomycosis. Br J Dermatol 2012; 166: 1360–1362

11. Kneer W, Rother I, Rother M et al. A multiple-dose, open-label, safety, compliance, and usage evaluation study of epicutaneously applied Diractin® (ketoprofen in Transfersome®) in joint/musculoskeletal pain or soft tissue inflammation. Curr Drug Saf 2009; 4: 5–10

12. Stucki G, Rother M for the European IDEA-033 Study Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of epicutaneously applied IDEA-033 (ketoprofen in Transfersome®) in patients with osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis 2007; 6 (Suppl II), 510

13. Rother M, Lipetz R, Dunmyer S. A double-blind, randomised, placebo-controlled trial to evaluate the safety and efficacy of epicutaneously applied ketoprofen in Transfersome gel for the treatment of pain associated with osteoarthritis (OA) of the knee. Annual EULAR Congress, Berlin, Germany, 6?9 June. Abstract no. EULAR12–3378. 2012a

14. Rother M, Yeoman G, Ekman E. A double-blind, placebo-controlled trial comparing the safety and efficacy of epicutaneously applied ketoprofen in Transfersome gel with naproxen for the treatment of pain associated with osteoarthritis (OA) of the knee. Annual EULAR Congress, Berlin, Germany, 6?9 June. Abstract no. EULAR12–3375. 2012b

15. Colditz GA, Miller JN, Mosteller F. Measuring gain in the evaluation of medical technology. The probability of a better outcome. Int J Technol Assess Health Care 1988;4: 637–42

16. Conaghan PG, Dickson J, Bolten W et al. A multicentre, randomized, placebo- and active-controlled trial comparing the efficacy and safety of topical ketoprofen in Transfersome gel (IDEA-033) with ketoprofen-free vehicle (TDT 064) and oral celecoxib for knee pain associated with osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2013 Mar 28. [Epub ahead of print]

17. Rother M, Mazgareanu S, Vierl U et al. The impact of investigational site quality to prove effects on pain in clinical studies of osteoarthritis of the knee. J. Osteoarthritis and Cartilage 2010; 18 Suppl. 2: S223

18. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioural sciences. 2nd ed. Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associate Publishers, 1988

19. Zhang W, Robertson J, Jones AC et al. The placebo effect and its determinants in osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1716–1723

Fussnoten

1 Orthopädisch-unfallchirurgische Praxis, Stockach

2 IMR Partner GmbH, Gräfelfing

3 Rheumaklinik, Klaus-Miehlke-Klinik, Wiesbaden