Die ursprüngliche Entwicklung der Transfersome/Sequessome-Technologie im Bereich der Kniearthrose erfolgte mittels transfersomegebundenem Ketoprofen (IDEA-033 oder Diractin). IDEA-033 wurde mit dem wirkstofffreien Vehikel (TDT 064 oder Flexiseq) in großen, interventionellen Studien bei Patienten mit schmerzhafter Arthosis deformans des Kniegelenkes (ADK) verglichen und zeigte widersprüchliche Resultate [1, 2, 3]. Allerdings zeigten alle Studien ausgeprägte Behandlungseffekte für das wirkstofffreie Vehikel selbst. Nachfolgend möchten wir die Ergebnisse einer weiteren 12-wöchigen Studie mit 2 Dosierungen IDEA-033 im Vergleich zu TDT 064 und oralem Celecoxib sowie die Ergebnisse einer Metaanalyse aller (4) 12-wöchigen Studien bei ADK beschreiben.

Vergleichsstudie zu Celecoxib

Material und Methodik

Die multizentrische, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studie fand in 71 Prüfzentren in Deutschland, Tschechien, Polen und UK statt. Das Studienprotokoll wurde von den zuständigen Ethikkommissionen bewilligt. Bei Patienten mit NSAR-Vorbehandlung wurden diese vor der Randomisierung abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Einschlusses wiesen die Patienten moderaten Schmerz im Kniegelenk mit Werten von ? 4 für Frage 1 und < 7 für den Mittelwert der gesamten WOMAC-Schmerzskala auf (Bereich 0–10, Version 3.1). Patienten wurden randomisiert den folgenden Behandlungsgruppen zugeteilt: 2,2 g oder 4,4 g IDEA-033 Gel mit 50 mg oder 100 mg Ketoprofen; 2,2 g oder 4,4 g TDT 064, orales Celecoxib 100 mg oder orales Placebo.

WOMAC (Schmerz, Funktion und Steifigkeit) wurden vor Behandlung und nach jeweils 2, 6, 9 und 12 Wochen beurteilt. Die Behandlung erfolgte über 12 Wochen 2-mal täglich (morgens und abends). Bei Bedarf konnten Patienten mit Paracetamol (bis zu 4 mal täglich 500 mg) behandelt werden (rescue medication).

Die Wirksamkeitsanalyse wurde für alle randomisierten Patienten durchgeführt, die mindestens einmal die Studienmedikation erhielten. Diese Patientengruppe bildete die „intention to treat“ (ITT)-Population. Bei fehlenden Messwerten wurde der Ausgangswert verwendet (baseline observation carried forward – BOCF). Statistische Signifikanz wurde für p < 0,025 für einseitige Tests auf Überlegenheit angenommen. Gleichzeitig wurde die Größe des Behandlungseffekts mittels Wilcoxon-Mann-Whitney-Test geprüft. Die durch den Test ermittelten Mann-Whitney-Schätzwerte (MW) beschreiben die Behandlungseffekte. MW-Werte > 0,5 belegen Superiorität [19]. Post-hoc Non-inferiority-Analysen zum Vergleich von Celecoxib vs. TDT 064 wurden für Schmerz und Funktion durchgeführt, mit einer vordefinierten Non-inferiority-Marge von 0,4.

Ergebnisse

Für die Studie wurden 1591 Patienten ins Screening aufgenommen und 1395 Patienten behandelt (Intent-to-treat- und Safety-Population; s. Abb.1). Demografische und Krankheitsparameter waren vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen.

Alle Behandlungsgruppen, mit Ausnahme der oralen Placebogruppe, zeigten eine Verbesserung von Schmerz und Funktion (Tab. 1) in einer Größenordnung von ca. 40 %. Die Behandlung mit IDEA-033 und TDT 064 war non-inferior zu Celecoxib (Mann-Whitney-Schätzwert = 0,4468 bzw. 0,4299, vordefinierte Schwelle zum Beleg einer Non-inferiorität = 0,4). Es gab keine Unterschiede zwischen IDEA-033 und TDT 064 hinsichtlich Schmerzreduktion und Funktionsverbesserung. Beide Dosierungen von IDEA-033 und dem Vehikel TDT 064 zeigten signifikant bessere Behandlungseffekte für Schmerz (2,2 g: p = 0,0001; 4,4 g: p = 0,0019) und Funktion (2,2 g: p < 0,0001; 4,4 g: p = 0,0017) als orales Placebo. Der Effekt war vergleichbar mit der Wirkung einer Tagesdosis von 200 mg Celecoxib.

In den IDEA-033 Behandlungsgruppen wurden für die 100-mg-Gruppe 43,5 % [95 % KI: 0,37–0,50] Responder ermittelt und für die 50-mg-Gruppe 45,1 % (95% KI: 0,39–0,52). Die entsprechenden Werte für Celecoxib waren 42,9 % (95 % KI: 0,36–0,50), für 4,4 g TDT 064 waren es 40,6 % (95 % KI: 0,34–0,47) und für 2,2 g TDT 064 waren es 40,8 % (95 % KI: 0,34–0,47). Für alle diese Gruppen waren die Werte größer als für orales Placebo (29,5% ((95 % KI: 0,24–0,36)).

Es wurden keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet. Gastrointestinale Nebenwirkungen waren am häufigsten bei Behandlung mit oralem Celecoxib und oralem Placebo (15,9 % und 14,5 % der Patienten) aufgetreten. Kutane Nebenwirkungen wurden am häufigsten bei den topischen Behandlungsgruppen mit der höheren Dosierung beschrieben (IDEA-033: 12,2 %; TDT 064: 11,1 %).

Metaanalyse von Phase-III-Studien zur Effektivität
von TDT 064

Material und Methodik

Der Effekt von TDT 064 Gel wurde im parallelen Vergleich zu IDEA-033 in 4 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien mit einer Behandlungszeit von 12 Wochen bei Patienten mit schmerzhafter ADK untersucht. TDT 064 war in den Studien als wirkstofffreie Kontrollgruppe mit eingeschlossen. Eine Übersicht der analysierten Studien entnehmen Sie Tabelle 2. Wegen der hohen Zahl an Studienabbrechern in Studie CL-033-III-04 (> 40 %) in Kombination mit einer großen Anzahl von Protokollverletzern, wurden für diese Studie nur “quality centers” in die Auswertung einbezogen. Dieser Ansatz und dessen Auswirkungen wurden bereits publiziert [17].